När Tuthmose I avled blev det hans son med den ofrälse Moutnofrit, Thutmose II, som teoretiskt besteg tronen. Under de få år han regerade, verkade det emellertid som om Hatshepsut höll i tyglarna. Från märkningar på hans mumie, tror arkeologerna att Thutmose II hade en hudsjukdom och han dog efter att ha regerat endast tre eller fyra år. Hatshepsut, hans halvsyster och fru, hade inte producerat någon avkomma med honom (hennes dotter Nefrure fick hon förmodligen tillsammans med sin älskare Senmut), men han hade avlat en son genom den ofrälse Isis.Denne son, Thutmose III, stod i tur för tronen men på grund av hans ålder fick Hatshepsut regera som "den höga kungliga frun" eftersom det inte fanns något ord i den antika egyptiskan för drottning.

Hatshepsut, som kvinna, hade många hinder att ta sig över. Det fanns alltid ett hot om revolt, särskilt när hennes bittre brorson blev äldre. Genom att använda propaganda och skarp politisk list, passerade hon skickligt varje hinder hon stötte på. För att underkuva sitt folks oro, blev hon en "kung" i alla sina statyer och relieffer under sitt styre. Hon till och med klädde sig i samma traditionella klädedräkt som de manliga regenterna: shendyt kilt, nemes huvudbonad med dess uraeus och khat huvudduk och det falska skägget. Även om det inte var några krig under hennes regering, så visade hon sin suveränitet genom att befalla expeditioner till landet Punt, idag Somalia, för att hämta elfenben, exotiska djur, kryddor, guld och aromatiska träd som egyptierna eftertraktade. Dessa expeditioner är väl dokumenterade i hieroglyf-inskriptioner på väggarna i hennes tempel. Med dessa inskriptioner är det inristat en skildring av resan med humoristiska bilder av puntierna (somalierna) och deras drottning, som egyptierna utan tvekan såg på med stor glädje; drottningen hade nämligen stora fettvalkar som hängde ner över knän och armbågar, hennes rygg var krökt och hon hade en örnlik böjd näsa. För den korte, magre egyptiern var hon förmodligen en fröjd för ögat. Hatshepsut, som i ett sista försök att bli erkänd som den legitima drottningen, konstruerade ett fabulöst tempel i Konungarnas Dal, av alla platser, på en hög platå i Deir-el-Bahri, rakt över Nilen från Thebe(Luxor).

Denna propaganda fungerade väl för att befästa Hatshepsuts position. Med tiden Thutmose III blev äldre, blev hennes suverätitet svagare. Förutom att han var förbittrad över sin brist på auktoritet, hade han också utan tvekan endast illvilja mot sin styvmoders gemål Senmut. Senmut hade tänkt sig bli begravd i gravvalvet han designade för Hatshepsut, men blev istället begravd i närheten i sitt eget gravvalv. Emellertid, inte långt efter hans död, blev hans sarkofag totalt förstörd. Den hårda stenen som hade skurits ut till hans kista hittades i över 1,200 delar. Hans mumie har aldrig hittats. Hatshepsuts mumie var likaledes stulen och hennes gravvalv förstört. Endast en av hennes canopic-krukor hittades, den som innehöll hennes lever. Efter hennes död, har man förmodat att Thutmosis III gav order om systematisk utradering av hennes namn från alla monument hon hade byggt, inklusive hennes tempel i Deir-el-Bahri. Eftersom de flesta bilderna av henne var manliga, var det bekvämt att helt enkelt ändra namnet "Hatshepsut" till "Thutmose" I, II eller III där det fanns en bildtext. Senmuts namn togs också bort. Hursom Thutmose dödade Hatshepsut, Senmut och Nofrure är diskutabelt men troligt eftersom han visade henne mycket liten respekt i döden är det mycket möjligt att han visade ännu mindre när hon var i livet.